揭开盲盒的另一半：广生堂”登峰计划“向乙肝临床治愈目标又进一步

9月19日，广生堂发布公告：乙肝治疗创新药口服表面抗原抑制剂GST-HG131已完成慢性乙型肝炎（CHB）IIa期临床试验第一组研究，取得显著优于安慰剂对照的正面疗效，结果优异，符合研究预期。该研究结果已于近日揭盲并完成统计分析，取得阶段性研究报告。距离此前9月8日广生堂宣布其乙肝治疗创新药GST-HG141针对慢性乙型肝炎低病毒血症（low - levelviremia，LLV）的II期临床试验取得积极临床结果仅仅相隔约十天，可谓捷报频传，好消息不断。

此次公布的是GST-HG131 IIa期临床试验第一组（30mg，BID，28天）研究数据，从药物临床试验登记与信息公示平台查询到的信息可知，该数据是低剂量、短期试验数据，另外两组进行中尚未揭盲的数据分别是第二组（60mg，BID，28天）、第三组（30mg，BID，12周），用以测试更高剂量、更长时间给药的药效和安全性。

之所以提前公开第一组数据，可能与该组数据的优异药效相关。以下笔者将就公告具体数据和细节做一些粗浅分析，以供参考。

GST-HG131第一组研究数据解读

结合公司此前公告，可知GST-HG131的作用机制属于PAPD5/7酶抑制剂，这是一种真核生物非典型的mRNA poly(A)尾部聚合酶（真核生物体内还有其他mRNA尾聚酶系统），HBV劫持了该特殊加尾机制为其mRNA进行伪装，以便在真核细胞内进行表达。通过对该酶的抑制，可以使HBV mRNA poly(A)尾聚过程受阻，从而使其去稳定化而降解。这种HBsAg转录调节发生在转录后修饰层面较为特殊，有别于ASO的沉默作用和siRNA的降解作用（转录后的翻译层面），也有别于NAP的分泌抑制作用（表达后的转运层面），属于更加上游的全新作用机制，且属于小分子，具有口服特性，与前者都不相同。

第一组研究采用NAs + GST-HG131，对比NAs +安慰剂的患者，治疗28天观察血清表面抗原（HBsAg）水平与基线的变化。结果表明“GST-HG131与安慰剂相比，显著、持续降低病毒表面抗原HBsAg水平，停药前（D28）表面抗原HBsAg降至最低水平，而安慰剂组的HBsAg水平无明显变化。GST-HG131与安慰剂相比最小二乘均值的差异为0.65 Log10 IU/ml。试验组3例受试者HBsAg水平下降≥1 Log10 IU/ml，其中最大下降1.07 Log10 IU/ml。共8例给药组受试者中，7例受试者HBsAg水平下降超过50%”。首先，结合临床试验登记平台上查到的信息，笔者了解到广生堂此次入组患者为已持续服用NUC（ETV、TDF或TAF）单药治疗超过半年的慢性乙型肝炎患者，HBeAg阴性，100≤HBsAg定量≤1500 IU/mL。这部分患者属于临床治愈优势人群范畴，HBsAg基线水平较低。一般来说，HBsAg基线越低下降越困难，低基线时下降越多药效也越好。因此在较低的基线下，GST-HG131还能够平均降低HBsAg达到0.65 Log10 IU/ml，最大降低1.07 Log10 IU/ml，其结果含金量较高。其次，患者普遍下降幅度较大，3例下降超过1 Log10，7例下降超过50%。第三，这个结果是给药仅仅28天取得的。

可见GST-HG131给药时间短，HBsAg下降幅度大，展现了迅速而强劲的HBsAg抑制作用，结果着实惊艳。这就使得更高剂量，更长周期给药的结果更加令人期待，如果届时出现HBsAg血清学清除并停药后持续病毒学应答（SVR）的患者，那结果将刷新GST-HG131的价值评估，毕竟作为首个方便口服型HBsAg抑制剂，其市场前景之大难以估量。

广生堂“登峰计划”与乙肝临床治愈目标的契合度分析

目前，我们知道乙肝难以治愈的根本原因包括肝细胞核内的cccDNA作为顽固的病毒复制模板，源源不断地向外输送pgRNA并形成子代病毒HBV DNA，输送乙肝病毒mRNA并形成包括S抗原、e抗原、核心蛋白在内的主要病毒抗原，在cccDNA活跃转录的情况下，要实现停药为目的的临床治愈是几乎不可能的，因为停药即反弹。另一个根本原因在于大量存在的HBsAg，狡猾的乙肝病毒合成了远超自身装配所需1000倍以上的HBsAg以迷惑并耗竭人体的免疫系统，使乙肝患者失去了对HBV的特异性免疫，HBV便可逃过人体免疫监视长期潜伏人体内进行复杂繁殖。因此，cccDNA和HBsAg是乙肝治愈所需要面临的两大难点问题。

基于上述观点，公司公告提到的该成果“有望对公司未来推动三联全口服登峰计划（GST-HG141+GST-HG131+核苷（酸）类似物NAs）提供关键支持”就可以看做是一种有的放矢。因为广生堂的“登峰计划”即是在核苷类似物药物（NAs）基础上联用能够削减cccDNA病毒池的GST-HG141，能够抑制HBsAg的GST-HG131，以期实现乙肝的临床治愈。如果该组合中的每一个单药都能发挥各自应有的作用，确实有实现乙肝临床治愈的潜力。而广生堂在短短十天内发布的两个公告似乎就是要说明GST-HG131、GST-HG141两个单药的特性完全满足“登峰计划”的要求，其未来联用组合的药效结果也就呼之欲出了。

总结

每一个好数据都值得祝贺！十天前，广生堂的盲盒揭开了一半；十天后，又揭开了一半，一副完整的临床治愈方案的拼图逐渐展现在我们眼前，虽远未及完美，却也初具轮廓，让人充满遐想。

乙肝临床治愈是一个科学难题，也是一场药企与临床医生携手配合摸着石头过河的竞赛。科学性永远是基础，是阐释临床治愈可能性的基本立足点，那些在理论上站不住脚的方案最新失败了，而站得住脚的理论还需要扎扎实实的好药物，好数据，和一点点好运气来走完成功的最后一里路。在这个过程中，每一个站着的、倒下的都是英雄，他们成功或失败的经验都让我们向乙肝临床治愈的目标多迈进了一小步，累积硅步，终至终点。